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※1 対象：症候性の野生型又は変異型ATTR-CM患者632例、有効性の主解析対象集団（mITT集団） 611例
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方法：症候性のATTR-CMを有する患者632例をビヨントラ投与群421例とプラセボ群211例に2：1で無作為化割付けした。本試験は追跡期間別にPart AとPart Bに分けられ、それぞれ12ヵ月時点、30ヵ月時点の主要評価項目を評価した。12ヵ月以降はタファミジスの併用を可とした。また、遺伝子型（野生型ATTR-CM［ATTRwt-CM］と変異型ATTR-CM［ATTRv-CM］）、スクリーニング時のNT-proBNP値（3,000pg/mL以下と3,000pg/mL超）及び腎機能（推算糸球体濾過量［eGFR］値が45mL/min/1.73m2以上と45mL/min/1.73m2未満）で層別割付けした。
評価項目：
【主要評価項目、検証的解析項目】
●12ヵ月時点までの6MWTのベースラインからの変化量
●30ヵ月時点までの固定投与期間での全死因死亡割合、心血管症状に関連する入院の累積頻度、NT-proBNPのベースラインからの変化量、及び6MWTのベースラインからの変化量による階層的複合エンドポイント
【主な副次評価項目】
●30ヵ月時点までの6MWTのベースラインからの変化量 等
解析：主解析対象集団はmodified Intent-to-Treat（mITT）集団とし、その定義は「ランダム化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後の有効性評価が1回以上実施された患者のうち、ベースラインのeGFRが30mL/min/1.73m2以上の患者」とした。Part Aの主要評価項目はJump to Reference（J2R）多重補完法を用いた反復測定混合効果モデル（MMRM）によって解析し、モデルにはランダム化層別割付け因子、投与群、時間、投与群と時間の交互作用に関する項を含めた。全体の有意水準0.05のうち、Part Aに0.01を割り当てた。Part Bの主要評価項目の主解析ではFinkelstein-Schoenfeld（F-S）法を用いた。F-S法による検定では各階層内の各患者を対比較した。階層的アプローチでは臨床的に重要性の高い評価項目を優先し、第一階層として全死因死亡を比較し、第二階層として心血管症状に関連する入院頻度、第三階層としてNT-proBNPのベースラインからの変化量の臨床的に意味のある差（≧500pg/mL）、第四階層として6MWTのベースラインからの変化量の差を比較した。この階層的アプローチでは、比較する患者のペアが前の階層の変数に基づいて勝敗（「Win」/「Loss」）がつかない場合にのみ、次の階層内で検討した（前の階層の比較の結果が「Tie」となった場合にのみ、対比較を次の階層に進めた）。
帰無仮説は「全死因死亡割合、心血管症状に関連する入院の累積頻度、NT-proBNPの変化量、6MWTの変化量の4構成要素すべてでプラセボ群とビヨントラ群の群間差はない」こととし、対立仮説は「4構成要素のうち少なくとも1構成要素で群間差がある」こととした。F-S法のp値を示し、また、F-Sスコアリング・アルゴリズムによる有効性の主要解析の結果の解釈を補足するため、Win Ratio2）及びその信頼区間を算出した。有効性の主解析及び一部の副次解析の正式な統計学的検定には両側有意水準αB=0.04を用いた。多重性の調整は、mITT解析対象集団での主要評価項目及び主な副次評価項目の解析に適用した。
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※2 対象：症候性の野生型又は変異型ATTR-CM患者632例
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方法：症候性のATTR-CMを有する患者632例をビヨントラ投与群421例とプラセボ群211例に2：1で無作為化割付けした。本試験は追跡期間別にPart AとPart Bに分けられ、それぞれ12ヵ月時点、30ヵ月時点の主要評価項目を評価した。12ヵ月以降はタファミジスの併用を可とした。
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※3 28日時点の解析である本データについてはATTRibute-CM試験のデータを使用し、TTRレベルに関する曝露-反応（E-R）解析（EIDO-PMX-AG10-2264）が実施された。
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EIDO-PMX-AG10-2264解析：
本解析の主な目的は、健康成人及び症候性ATTR-CM患者におけるアコラミジスの母集団PKについて記述することである。
有効性の曝露-反応（E-R）解析は、AG10-201試験及びATTRibute-CM試験のATTR-CM患者を対象として実施された。この解析では次の両方の基準を満たすATTRibute-CM試験の136例が評価対象であった。1.目的の有効性又は安全性エンドポイントを少なくとも1回測定し、関連するサンプリング時間がある。2.集団PK解析から得られた個々のPKパラメータの推定値がある（プラセボを除く）。PKが奏効を促進すると仮定して、次の有効性評価項目を解析した；階層的複合主要エンドポイントの構成要素（全死因死亡、心血管系による入院、NT-proBNPのベースラインからの変化、6MWT距離のベースラインからの変化）及びin vivoでのTTR安定化を評価するためのTTRデータ（ベースラインからの循環濃度変化率等）。各エンドポイントについて、特定のモデリングアプローチは探索的データ分析によって導かれた。 すべてのモデル回帰において、効果係数がp<0.05のWald検定に合格した場合、統計的に有意であると判断された。 バイナリー変数については、被験者1人につき1観察値を用いて線形ロジスティックモデルを検討した。
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対象：症候性の野生型又は変異型ATTR-CM患者632例、有効性の主解析対象集団（mITT集団） 611例
方法：症候性のATTR-CMを有する患者632例をビヨントラ投与群421例とプラセボ群211例に2：1で無作為化割付けした。本試験は追跡期間別にPart AとPart Bに分けられ、それぞれ12ヵ月時点、30ヵ月時点の主要評価項目を評価した。
- 1）社内資料：臨床的有効性の概要（承認時評価資料）
- 2）Pocock SJ, et al. Eur Heart J. 2012; 33(2): 176-182.
- 3）社内資料：臨床的安全性の概要（承認時評価資料）
- 4）社内資料：臨床薬理の概要（承認時評価資料）
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