| ビヨントラ®の有効性と安全性

ーATTRibute-CM試験（301試験）ー

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ATTRibute-CM試験のポイント

  • 臨床試験の主要評価項目である4構成要素の階層的解析によって、ビヨントラ群はプラセボ群と比較し有意な治療効果が認められ（p<0.0001、F-S法、有意水準αB=0.04）、ビヨントラ群の優越性が検証された。ビヨントラ群はプラセボ群と比較し、Win Ratioで1.8倍良好な結果が示されました。（該当の結果へ）
  • ビヨントラ群はプラセボ群と比較し、心血管症状に関連する1年あたりの入院の頻度が50.4％低下しました。（該当の結果へ）
  • ビヨントラ群はプラセボ群と比較し、血清TTRレベルのベースラインからの変化量が28日時点で有意に上昇し、30ヵ月時点まで継続しました。（該当の結果へ）
  • 治療開始28日時点の血清TTRレベルが5mg/dL増加するごとに、全死因死亡のオッズが30.6%減少すると予測されました。（該当の結果へ）
  • 有害事象は、ビヨントラ群で413例（98.1%）、プラセボ群で206例（97.6%）に認められました。また、主な有害事象（いずれかの群で発現割合20%以上）は、ビヨントラ群、プラセボ群それぞれについて、心不全が24.0%、39.3％、心房細動が16.6％、21.8％、COVID-19が21.1%、14.2％でした。（該当の結果へ）
  • 重篤な有害事象はビヨントラ群で54.6％、プラセボ群で64.9％に、治験薬の投与中止に至った有害事象はビヨントラ群で9.3％、プラセボ群で8.5％に認められました。死亡に至った有害事象はビヨントラ群 14.3％、プラセボ群で17.1%に認められました。（該当の結果へ）

1. 試験概要

目的 症候性のATTR-CM患者を対象にビヨントラ®の有効性及び安全性を評価する。
対象

症候性の野生型又は遺伝性ATTR-CM患者　632例

有効性の主解析対象集団（mITT集団） 611例
方法 flowchart 遺伝子型（野生型ATTR-CM［ATTRwt-CM］と遺伝性ATTR-CM［ATTRv-CM］）、スクリーニング時のNT-proBNP値（3000 pg/mL 以下と3000 pg/mL 超）及び腎機能（推算糸球体濾過量［eGFR］値が45 mL/min/1.73 m2以上と45 mL/min/1.73 m2 未満）で層別割付けした
主要評価項目、検証的解析項目
  • 12ヵ月時点までの6MWTのベースラインからの変化量
  • 30ヵ月時点までの固定投与期間での全死因死亡割合、心血管症状に関連する入院の累積頻度、NT-proBNP のベースラインからの変化量、及び6MWT のベースラインからの変化量による階層的複合エンドポイント
主な副次評価項目
  • 30ヵ月時点までの6MWTのベースラインからの変化量
  • 30ヵ月時点までのKansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score（KCCQ-OS）のベースラインからの変化量
  • 30ヵ月時点までの血清TTRレベル（TTR 安定化のin vivo指標）のベースラインからの変化
  • 30ヵ月時点までの全死因死亡（死因を問わないすべての死亡、心臓移植又はCMAD を含む）
その他の副次評価項目
  • 30ヵ月時点までの固定投与期間での全死因死亡割合及び心血管症状に関連する入院の累積頻度の階層的複合エンドポイント
  • 30ヵ月時点までのNT-proBNPのベースラインからの変化量
  • 30ヵ月時点までの心血管症状に関連する入院の累積頻度

  • ex vivoアッセイ（FPE 及びウェスタンブロット）を用いて測定したPK-PD サブスタディ＊1でのTTR 結合率

    ＊1：PK-PD サブスタディでは、TTR 安定化の算出に十分なデータを有する患者のみを解析対象とした。
探索的なサブスタディ＊2

  • CMRパラメータのベースラインから12ヵ月、24ヵ月及び30ヵ月までの変化量

    ＊2：事前に計画されたサブスタディ
解析計画

解析対象集団

  • 有効性：主解析対象集団はmodified Intent-to-Treat（mITT）集団とし、その定義は「ランダム化され、治験薬が1 回以上投与され、ベースライン後の有効性評価が1 回以上実施された患者のうち、ベースラインのeGFR が30 mL/min/1.73m2以上の患者」とした。
  • 安全性：治験薬が投与されたすべての患者

解析方法

  • Part A の主要評価項目はJump to Reference（J2R）多重補完法を用いた反復測定混合効果モデル（MMRM）によって解析し、モデルにはランダム化層別割付け因子、投与群、時間、投与群と時間の交互作用に関する項を含めた。全体の有意水準0.05 のうち、Part A に0.01 を割り当てた。
  • Part Bの主要評価項目の主解析ではFinkelstein-Schoenfeld（F-S）法を用いた。F-S法による検定では各階層内の各患者を対比較した。階層的アプローチでは臨床的に重要性の高い評価項目を優先し、第一階層として全死因死亡を比較し、第二階層として心血管症状に関連する入院頻度、第三階層としてNT-proBNPのベースラインからの変化量の臨床的に意味のある差（≧500pg/mL）、第四階層として6MWTのベースラインからの変化量の差を比較した。この階層的アプローチでは、比較する患者のペアが前の階層の変数に基づいて勝敗（「Win」/「 Loss」）がつかない場合にのみ、次の階層内で検討した（前の階層の比較の結果が「Tie」となった場合にのみ、対比較を次の階層に進めた）。
  • 帰無仮説は「全死因死亡割合、心血管症状に関連する入院の累積頻度、NT-proBNPの変化量、6MWTの変化量の4構成要素すべてでプラセボ群とビヨントラ群の群間差はない」こととし、対立仮説は「4構成要素のうち少なくとも1構成要素で群間差がある」こととした。F-S検定のp値を示し、また、F-Sスコアリング・アルゴリズムによる有効性の主要解析の結果の解釈を補足するため、Win Ratio3）及びその信頼区間を算出した。
  • 有効性の主解析及び一部の副次解析の正式な統計学的検定には両側有意水準αB=0.04を用いた。第一種の過誤のコントロールされていないその他の変数の統計学的比較には両側有意水準α=0.05を用いた。
  • 主要評価項目について、無作為化層別因子に関するサブグループ解析を実施した。これらの因子には、ATTR-CMの遺伝性または野生型、NT-proBNP値（≦3,000または＞3,000pg/mL）、スクリーニング時のeGFR（≧45または＜45mL/min/1.73m2）が含まれた。層別化変数に加え、年齢（78歳未満と78歳以上）、国（米国とそれ以外）、ベースライン時のNYHAクラス（I又はIIとIII）についてもサブグループ解析を行った。

  • 主な副次評価項目は主な副次評価項目のαBを維持するため、多重性調整規則に従い、以下の順序で検定した。

    ➢ 6MWTの歩行距離のベースラインから30ヵ月時点までの変化量

    ➢ KCCQ-OSのベースラインから30ヵ月時点までの変化量

    ➢ 血清TTRレベルのベースラインから30ヵ月時点までの変化量

    ➢ 30ヵ月時点までの全死因死亡

  • この階層的アプローチでは、主要評価項目を除いて前の評価項目がαBレベルで統計学的に有意であった場合にのみ、次の評価項目を正式に検定した（p<αB）。それ以外の場合は、以降のすべての評価項目に対応する統計学的検定は「統計学的に有意」ではないとみなした。多重性の調整は、mITT解析対象集団での主要評価項目及び主な副次評価項目の解析に適用した。
  • ビヨントラ群のプラセボ群に対するハザード比を層別Cox比例ハザードモデル（投与群を説明因子、ベースラインの6MWTを共変量とし、割付け因子に記録された遺伝子型、NT-proBNP値、eGFR値のランダム化層別割付け因子により層別化）、相対リスク比を負の二項回帰モデル（投与群、割付け因子による遺伝子型、NT-proBNP値及びeGFR値のランダム化層別割付け因子、並びにオフセット項を含む）、最小二乗平均の群間差をMMRM（投与群、来院、遺伝子型[ATTRv-CM vs ATTRwt-CM]、NT-proBNP[≦ 3,000 vs > 3,000 pg/mL]、eGFR[≧ 45 vs < 45 mL/min/1.73 m2]及び投与群と来院の相互作用を因子とし、ベースライン値を共変量）を用いて解析した。
  • TTRレベルと安定化は、ビヨントラ群、プラセボ群、ビヨントラ＋タファミジス群、プラセボ＋タファミジス群の4群によって比較した。

3）Pocock SJ, et al. Eur Heart J. 2012; 33(2): 176-182.

患者背景

miTT集団

2. 有効性

30ヵ月時点までの固定投与期間での全死因死亡割合、心血管症状に関連する入院の累積頻度、NT-proBNP のベースラインからの変化量、及び6MWT のベースラインからの変化量による階層的複合エンドポイント［主要評価項目、検証的解析結果］

  • 4構成要素の階層的解析によって、ビヨントラ群はプラセボ群と比較し有意な治療効果が認められ、ビヨントラ群の優越性が検証されました。
  • ビヨントラ群はプラセボ群に対し、Win Ratioで1.8倍良好な結果が示されました。
4構成要素の階層的解析における一対比較（mITT 集団）

主要評価項目のサブグループ解析＊1

  • NT-proBNP 3,000pg/mL超の群を含め、どのサブグループにおいても全体集団と一貫した結論を支持しました。
＊1：本サブグループ解析は事前に計画された
主要評価項目に対するサブグループ別のF-S 法による検定及びWin Ratio 解析（mITT集団）

30ヵ月時点までの固定期間での全死因死亡と心血管症状に関連する入院の累積頻度の階層的複合エンドポイント［その他の副次評価項目］

  • ビヨントラ群はプラセボ群と比較し、2構成要素のイベント発現リスクが35.5％低下しました1)。
  • Kaplan-Meier曲線では、3ヵ月以降から両群に開きが観察され＊1、その後30ヵ月時点まで持続しました1,4)。
全死因死亡又は心血管症状に関連する初回入院までの Kaplan-Meier曲線（mITT集団）1)＊1︓KaplanMeier曲線からの視覚的な評価である。統計的な有意差 検定は行っていない。

4）Judge DP, et al. Circulation. 2024: Epub ahead of print.

［COI：著者のなかにはAlexion Pharmaceuticals, Inc. 及び AstraZeneca plc., BridgeBio Pharma, Inc. よりコンサルティング料等を受領している者が含まれる］

30ヵ月時点までの全死因死亡［主な副次評価項目］

  • 30ヵ月時点の全死因死亡割合は、ビヨントラ群19.3%、プラセボ群25.7%、すなわち生存割合はそれぞれ80.7%、74.3%でした。
  • ビヨントラ群のプラセボ群に対する全死因死亡のHRは0.772でした。
30ヵ月時点までの生存割合（mITT集団）／30ヵ月時 点までの全死因死亡におけるビヨントラ群のプラセボ群 に対するHR

30ヵ月時点までの心血管症状に関連する入院［その他の副次評価項目］

  • ビヨントラ群はプラセボ群と比較し、心血管症状に関連する1年あたりの入院の頻度が50.4％低下しました。
1年あたりの心血管症状に関連する入院の頻度（mITT集団）　心血管症状に関連する入院イベントには、CEC が判定した心血管に関連する入院及び臨床的に注目すべき事象が含まれる。心血管症状に関連する入院頻度の評価期間 = [(最終投与日+30 日) 又は (Day 907) 又は (死亡した患者では死亡日) 又は (最後に生存が確認された日) のいずれか早い方 – ランダム割付け日 + 1]

12、30ヵ月時点までの6MWTのベースラインからの変化量［主要評価項目、主な副次評価項目］

  • ビヨントラ群とプラセボ群で、12ヵ月時点までの6MWTのベースラインからの変化量に有意差は認められませんでした[主要評価項目、検証的解析結果]。
  • ビヨントラ群はプラセボ群と比較し、 30ヵ月時点までの6MWTのベースラインからの変化量が有意に抑制されました［主な副次評価項目］。
6MWTのベースラインから30ヵ月時点までの変化量（mITT 集団）　治験薬投与の早期中止による欠測値は、J2R法を用いて補完した。死亡による欠測値は、実測値のうち最悪値の5%からサンプリングを行い補完した。リスク患者数は実測データと補完データの両方を表す。

30ヵ月時点までのKCCQ-OSのベースラインからの変化量［主な副次評価項目］

  • ビヨントラ群はプラセボ群と比較し、30ヵ月時点までのKCCQ-OSのベースラインからの変化量が有意に抑制されました。
KCCQ -OSのベースラインから30 ヵ月時点までの経時的 変化 （mITT 集団 ） 治験薬投与 の早期中止による欠測 値 は 、 J 2 R法 を 用いて補完した 。死亡による欠測値 は 、 実測値のうち最悪値 の 5 %からサンプリングを 行 い補完 した 。リスク患者数 は実測データと補完データの両方 を 表 す 。

NT-proBNP のベースラインから30ヵ月時点までの変化量［その他の副次評価項目］

  • ビヨントラ群はプラセボ群と比較し、30ヵ月時点までのNT-proBNPのベースラインからの変化量が有意に抑制されました。
NT-proBNP のベースラインから30ヵ月時点までの経時的な変化量（mITT集団）／30ヵ月時点までの変化量の平均値（変化率）　治験薬投与の早期中止による欠測値は、J2R 法を用いて補完した。死亡による欠測値は、実測値のうち最悪値の5%からサンプリングを行い補完した。リスク患者数は実測データと補完データの両方を表す。

30ヵ月時点までの血清TTRレベルのベースラインからの変化量［主な副次評価項目］

  • ビヨントラ群はプラセボ群と比較し、血清TTRレベルのベースラインからの変化量が28日時点で有意に上昇し、30ヵ月時点まで継続しました。
30 ヵ月時点までの血清TTRレベルのベースラインから の経時的変化 （mITT 集団）／実測値 と変化量 の平均値 治験薬投与 の早期中止による欠測値 は 、 J 2R 法 を 用 い て補完した 。死亡による欠測値 は 、実測値のうち最悪値 の 5 %からサンプリングを 行 い補完した 。リスク患者数 は実測データと補完データの両方 を 表 す 。

ex vivoアッセイを用いて測定したPK-PDサブスタディでのTTR結合率［その他の副次評価項目］

  • ビヨントラ単独群の30ヵ月時点のTTR結合率は、FPEアッセイで平均99.667％でした。
30 ヵ月時点 のTTR結合率 、結合割合平均値 ±SD （FPE アッセイ ） 対象 ・方法 ︓ATTRibute -CM試験におい て 、ベースラインから30 ヵ 月までの 間 でTTR結合率 の 算出 に十分なデータを 有する患者のみを解析対象とし 、 30 ヵ月時点での血清サンプルを回収した 。FPE 法によ り 、ビヨントラ 、タファミジス 、プラセボを 組 み 合わせ た各群 の血清TTR結合率 を測定した 。

30ヵ月時点までのCMRパラメータのベースライン（最初のスキャン）からの変化量［探索的なサブスタディ］

  • CMRパラメータの平均変化率は下表の通りであり、LVEFは、ビヨントラ群で18.45%増加し、プラセボ群で14.67%減少しました。
CMRパラメータの各指標 の平均変化率 （SD)

補足情報：ビヨントラによる治療開始28日時点における血清TTR変化量と全死因死亡割合の関係（EIDO-PMX-AG10-2264 解析）5)

  • ATTRibute-CM試験と海外第II相試験のデータを使用し、TTRレベルに関する曝露-反応（E-R）解析（EIDO-PMX-AG10-2264）が実施されました。
  • 本解析の主な目的は、健康成人及び症候性ATTR-CM 患者におけるアコラミジスの母集団PKについて記述することです。
  • 治療開始28日時点＊1の血清TTRレベルの増加と全死因死亡リスクの低下は関連しており、血清TTRレベルが5mg/dL増加するごとに、全死因死亡のオッズが30.6%減少すると予測されました。

＊1：28日時点のデータはATTRibute-CM試験のみ

ロジスティック回帰プロット）　EIDO-PMX-AG10-2264 解析： 本解析の主な目的は、健康成人及び症候性ATTR-CM 患者におけるアコラミジスの母集団PKについて記述することである。有効性の曝露-反応（E-R）解析は、AG10-201試験及びATTRibute-CM試験のATTR-CM患者を対象として実施された。この解析では次の両方の基準を満たすATTRibute-CM試験の136例が評価対象であった。1.目的の有効性又は安全性エンドポイントを少なくとも1回測定し、関連するサンプリング時間がある。2.集団 PK 解析から得られた個々の PK パラメータの推定値がある（プラセボを除く）。PKが奏効を促進すると仮定して、次の有効性評価項目を解析した；階層的複合主要エンドポイントの構成要素(全死因死亡、心血管系による入院、NT-proBNPのベースラインからの変化、6MWT距離のベースラインからの変化）及びin vivoでのTTR安定化を評価するためのTTRデータ（ベースラインからの循環濃度変化率など）。各エンドポイントについて、特定のモデリングアプローチは探索的データ分析によって導かれた。 すべてのモデル回帰において、効果係数がp<0.05のWald検定に合格した場合、統計的に有意であると判断された。 バイナリー変数については、被験者1人につき1観察値を用いて線形ロジスティックモデルを検討した。ATTRibute-CM試験： ATTR-CM患者632例にビヨントラ又はプラセボを投与した際の、FPE法及びウェスタンブロット法におけるTTRの安定化と30ヵ月間における全死因死亡割合を評価した。AG10-201試験：ATTR-CM患者49例にビヨントラ又はプラセボを投与した際の、FPE法及びウェスタンブロット法におけるTTRの安定化と安全性を評価した。

5）社内資料：臨床薬理の概要（承認時評価資料)

補足情報： アコラミジスのTTR結合率（in vitro薬理試験）6)

  • ATTRibute-CM試験に登録された患者から採取した血清サンプルを用い、アコラミジス及びタファミジスのTTRに対する結合率を測定しました。
  • アコラミジスは54例の被験者血清TTRに対し、103.42±12.51％（平均値±SD）の結合率を示しました（in vitro）。
  • 血清TTRには、12種の遺伝子変異型と野生型が含まれていました。
血清TTRに対する結合率 対象・方法︓ATTRibute-CM 試験に登録された患者から、12種類のTTR変異型を含 む54例の血清サンプルを採取した。FPE法により、アコ ラミジス、タファミジスの血清TTRに対する結合率を2 回測定した。

6）社内資料：効力を裏付ける試験（承認時評価資料）

3. 安全性

主な有害事象

  • 主な有害事象（いずれかの群で発現割合20%以上）は、ビヨントラ群、プラセボ群それぞれについて、心不全が24.0%、39.3％、心房細動が16.6％、21.8％、COVID-19が21.1%、14.2％でした。
いずれかの群で発現割合10%以上の有害事象（安全性 解析対象集団）

重篤な有害事象

  • 重篤な有害事象はビヨントラ群で54.6％、プラセボ群で64.9％に、治験薬の投与中止に至った有害事象はビヨントラ群で9.3％、プラセボ群で8.5％に認められました。
  • 死亡に至った有害事象はビヨントラ群で 14.3％、プラセボ群で17.1%に認められました。
重篤な有害事象（安全性解析対象集団） 安全性解析対 象集団︓治験薬が投与されたすべての患者

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