1. 試験概要

目的	症候性のATTR-CM患者を対象にビヨントラ®の長期継続投与における有効性及び安全性を評価する。
対象	非盲検継続投与（Open Label Extension：OLE）適格基準^＊を満たした症候性の野生型又は変異型ATTR-CM患者　389例
方法	＊OLE適格基準：①30ヵ月間のATTRibute-CM試験で治療を完了している。②インフォームドコンセントの書面に署名した。③OLE試験開始前にタファミジスの併用を中止している。④OLE期間中、タファミジス又は他の治験薬との併用を予定していないこと。⑤透析を受けていないこと又は治験責任医師の判断により、患者の安全を脅かしたり、治験に支障をきたす可能性のある重症度の腎障害がないこと。
リミテーション	OLEは非盲検であり、真の対照群を欠くため長期安全性データの解釈に避けられない不確実性をもたらす。ATTRibute-CM試験参加者のうち、OLE非参加者の存在は治療効果の推定力を低下させ、また治療効果はOLE参加者の非ランダム性に影響された可能性がある。ATTRibute-CM試験のプラセボ群は、治療効果を得たビヨントラ群と比較し、より大きな病勢進行を経験している。そのため、OLE試験参加者の病勢進行に関するベースライン特性には偏りがあり、治療の推定効果に影響を与えた可能性がある。
主要評価項目	安全性
副次評価項目	全死因死亡割合（ACM）及び心血管症状に関連する入院（CVH） ➢ ACM又は初回CVHのベースラインから42ヵ月時点までの複合エンドポイント ➢ ACM単独のベースラインから42ヵ月時点までの累積頻度 ➢ 初回CVH単独のベースラインから42ヵ月時点までの累積頻度
その他の評価項目	NT-proBNPのベースラインから42ヵ月時点までの変化量血清TTRのベースライン（OLE参加時）からの変化量（ATTRibute-CM試験でタファミジスを投与された患者における変化を含む）
解析計画	解析対象集団 Full analysis set（FAS）：ビヨントラの投与を1回以上受けたすべての患者解析方法安全性は、頻度、重篤度、重症度、試験治療との関連性及び試験薬の中止に従って、治療に起因する有害事象を集計することにより評価した。副次評価項目の結果は、ビヨントラ継続投与群とプラセボ→ビヨントラ群との比較で解析された。臨床的評価項目（ACM及びCVH）は、ATTRibute-CM試験と同様に定義された。CVHイベントには、治療を継続している参加者の42ヵ月目まで及び早期治療中止後30日まで観察されたすべてのCVHが含まれた。OLE試験におけるすべてのACM及び治験責任医師が特定したCVHイベントは、ATTRibute-CM試験と同様に臨床イベント委員会によって判定され、ATTRibute-CM試験では事前の治療割り付けを知ることなく判定された。判定されたイベントは、ACMとCVHの有効性解析の基礎となった。イベント発生までの時間解析は、投与群を説明因子、ベースラインの6MWTを共変量とし、遺伝子型、NT-proBNP値、推算糸球体濾過量（eGFR）のATTRibute-CM試験におけるランダム化層別割付け因子により層別化した層別Cox比例ハザードモデルを用いて行った。比例ハザードの仮定は、Schoenfeld残差とMartingale残差の両方を調べることによってチェックされた。比例ハザードの仮定に対する大きな違反は、初回CVHまでの時間モデル、初回CVHまでの時間又はACMモデルのいずれにおいても観察されなかった。解析は42ヵ月目までのデータについて行い、解析にはACM又は初回CVH、ACM単独、初回CVH単独のイベント発生までの時間を含む。これらの解析では治療群別のKaplan-Meier曲線がプロットされた。追跡期間が変わっても治療効果が不変であることを評価するため、36ヵ月目までのデータを用いて同様の解析を行った。 NT-proBNPと6MWTのベースラインからの変化を記述的に要約し、ベースライン値からの経時的変化の平均値（NT-proBNPの幾何平均倍数変化）と、標準偏差又は標準誤差をエラーバーで示した。TTR安定化のin vivoサロゲートである血清TTRも、2つのコホートでベースライン（OLE参加時）からの変化として解析された。QOLは、KCCQ-OSスコアによって連続的に評価された。