非盲検継続投与試験（OLE）

非盲検継続投与（Open Label Extension：OLE）適格基準^＊を満たした症候性の野生型又は変異型ATTR-CM患者　389例

• 安全性

• 全死因死亡割合（ACM）及び心血管症状に関連する入院（CVH）
  ➢ ACM又は初回CVHのベースラインから42ヵ月時点までの複合エンドポイント
  ➢ ACM単独のベースラインから42ヵ月時点までの累積頻度
  ➢ 初回CVH単独のベースラインから42ヵ月時点までの累積頻度

• NT-proBNPのベースラインから42ヵ月時点までの変化量
• 血清TTRのベースライン（OLE参加時）からの変化量（ATTRibute-CM試験でタファミジスを投与された患者における変化を含む）

解析対象集団

• Full analysis set（FAS）：ビヨントラの投与を1回以上受けたすべての患者

解析方法

• 安全性は、頻度、重篤度、重症度、試験治療との関連性及び試験薬の中止に従って、治療に起因する有害事象を集計することにより評価した。
• 副次評価項目の結果は、ビヨントラ継続投与群とプラセボ→ビヨントラ群との比較で解析された。臨床的評価項目（ACM及びCVH）は、ATTRibute-CM試験と同様に定義された。CVHイベントには、治療を継続している参加者の42ヵ月目まで及び早期治療中止後30日まで観察されたすべてのCVHが含まれた。OLE試験におけるすべてのACM及び治験責任医師が特定したCVHイベントは、ATTRibute-CM試験と同様に臨床イベント委員会によって判定され、ATTRibute-CM試験では事前の治療割り付けを知ることなく判定された。判定されたイベントは、ACMとCVHの有効性解析の基礎となった。
• イベント発生までの時間解析は、投与群を説明因子、ベースラインの6MWTを共変量とし、遺伝子型、NT-proBNP値、推算糸球体濾過量（eGFR）のATTRibute-CM試験におけるランダム化層別割付け因子により層別化した層別Cox比例ハザードモデルを用いて行った。
• 比例ハザードの仮定は、Schoenfeld残差とMartingale残差の両方を調べることによってチェックされた。比例ハザードの仮定に対する大きな違反は、初回CVHまでの時間モデル、初回CVHまでの時間又はACMモデルのいずれにおいても観察されなかった。
• 解析は42ヵ月目までのデータについて行い、解析にはACM又は初回CVH、ACM単独、初回CVH単独のイベント発生までの時間を含む。これらの解析では治療群別のKaplan-Meier曲線がプロットされた。追跡期間が変わっても治療効果が不変であることを評価するため、36ヵ月目までのデータを用いて同様の解析を行った。
• NT-proBNPと6MWTのベースラインからの変化を記述的に要約し、ベースライン値からの経時的変化の平均値（NT-proBNPの幾何平均倍数変化）と、標準偏差又は標準誤差をエラーバーで示した。TTR安定化のin vivoサロゲートである血清TTRも、2つのコホートでベースライン（OLE参加時）からの変化として解析された。QOLは、KCCQ-OSスコアによって連続的に評価された。